«7ß-hydroxycholesterol-induced energy stress leads to sequential opposing signaling responses and to death of C6 glioblastoma cells»
Conduite avec le soutien de Beta Innov, de l’INCa et de l’Inserm, elle est publiée dans la revue Biochemical Pharmacology.
Auteurs :
Ludovic Clarion, Mathilde Schindler, Jan de Weille, Karine Lolmède, Audrey Laroche-Clary, Emmanuelle Uro-Coste, Jacques Robert, Marcel Mersel, Norbert Bakalara
Résumé :
Nous avons précédemment établi que la cytotoxicité in vivo et in vitro du 7b-Hydroxycholesterol dépend de l’accumulation de ses esters. Nous démontrons dans cette étude que les radeaux lipidiques isolés à partir de cellules C6 traitées avec le 7b-Hydroxycholestérol accumulent des esters du cholestérol et des oxystérols. Ces modifications dans la composition lipidique sont accompagnées par une redistribution de la flotilline dans les radeaux lipidiques. L’augmentation transitoire de l’AMPK phosphorylé et de l’activité mitochondriale pendant les premières heures de traitement avec le 7b-hydroxycholesterol indiquent que les cellules C6 subissent du stress énergétique et augmentent la phosphorylation oxydative. Néanmoins, le niveau d’ATP est maintenu pendant 15 jusqu’à la baisse de la capture de glucose. La persistance du stress induit par le 7b-hydroxycholesterol mène à l’activation d’Akt après 12h suivi après 24h par l’activation de P38, la perte d’activation de GSK3b et la mort cellulaire. Enfin, nous démontrons que les réponses signalitiques dépendent de l’estérification du 7b-hydroxycholesterol ce qui confirme que l’estérification du 7b-hydroxycholesterol est essentielle pour la toxicité.